Еще сложнее обстоит дело с установлением места синтеза пигментов, накапливающихся внеклеточно. До сих пор не известно, где он осуществляется,внутри клетки с последующим выходом из нее уже готовых пигментов или частей их молекулы (с завершением синтеза вне клетки), или же целиком экзогенно-энзимной системой, выходящей в среду, и есть ли единообразие в механизмах, приводящих к внеклеточному накоплению меланинов разными организмами. Накопление в среде больших количеств пигмента, по-видимому, путем «слущивания» с истонченной поверхности клетки его гранул, было показано у мутанта Nadsoniella nigra (Рубан, Лях, Волкова-Козлова, 1969), однако предположить, насколько эта цитологическая картина является , общей для организмов, продуцирующих экзопигмент, трудно, так карданный организм является в известном смысле патологической формой (мутант), а «дикие» штаммы такого рода исследованиям не подвергались. Особо стоит вопрос о месте синтеза меланина из экзогенного субстрата — тирозина или хромогенных пептидов и белков.

У черного мутанта Neurospora crassa, образующего помимо внутриклеточного пигмента также и внеклеточные гранулы, экзотирозиназа найдена не была.

Шеффер (Schaeffer, 1953) полагает, что, возможно, синтез этого меланина начинается внутри клетки (присутствующей эндотирозиназой), а завершается вне ее пределов, после выхода в среду какого-то промежуточного продукта. Однако он считает более вероятным полный внутриклеточный синтез пигментов.В подобных случаях этот вопрос затрагивает некоторые аспекты общебиологической проблемы проницаемости клеточной ободочки, в частности, клеточной стенки (в узком смысле), поскольку речь идет об очень крупных высокополимерных молекулах, каковыми являются меланины.